冠状动脉综合症

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热点文章姚朱华P2Y12拮抗剂类抗血 [复制链接]

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作者:姚朱华(医院)李佳丽(医院)

急性冠脉综合征(ACS)是一组由急性心肌缺血引起的临床综合征,包括急性心肌梗死(AMI)及不稳定性心绞痛(UA),其中AMI又分为ST段抬高的心肌梗死(STEMI)及非ST段抬高的心肌梗死(NSTEMI)。主要是由于冠状动脉粥样硬化易损斑块破裂导致血栓形成,产生急性心血管不良事件所致。血小板在血栓形成过程中起着重要作用,因此抗血小板治疗就成为阻断急性冠脉综合症发生的重要途径。而阿司匹林和氯吡格雷作为双联抗血小板药物成为治疗的标准已经有10年的历史了。

阿司匹林和一种P2Y12ADP受体拮抗剂(比如噻氯匹定,氯吡格雷,普拉格雷,替格瑞洛),是急性冠脉综合症患者药物治疗的必须药物[1-3]。噻氯匹定和氯吡格雷均已上市多年,噻氯匹定很大程度上被氯吡格雷所取代,主要是因为氯吡格雷具有更好的安全性。而且,阿司匹林与氯吡格雷合用作为治疗的标准已经有10年的历史了[4]。近年来,普拉格雷和替格瑞洛被证明相对于氯吡格雷有一些优势,并且改善了临床结果。目前坎格雷洛正在研究之中,他的注射剂型可能是长足的进步,尤其是在紧急的冠脉介入治疗时。

氯吡格雷

支持氯吡格雷在急性冠脉综合征中的治疗是基于CURE,COMMIT/CCS-2和CLARITY-TIMI28的临床试验[5-7]。在CURE研究中,非ST段抬高的急性冠脉综合症并接受阿司匹林治疗患者随机分配到接受氯吡格雷治疗(负荷量mg,维持量75mg/天)或是安慰剂组,接受3-12个月的治疗。氯吡格雷可以显著的减少主要复合终点死亡的发生,如心肌梗塞或是中风(9.3%vs11.4%;P<0.)。使相对危险度下降20%.这种优势可以在用药24小时及用药的12个月内体现出来。COMMIT/CCS-2和CLARITY-TIMI28证明在ST段抬高的心梗患者中,阿司匹林和氯吡格雷的联合应用协同纤溶优于单用阿司匹林协同纤溶。尽管氯吡格雷有毋庸置疑的优势,但其有自身局限性,如氯吡格雷抵抗。服用氯吡格雷常规剂量后,不能抑制ADP诱导的血小板聚集,导致临床心血管事件反复发作。发生氯吡格雷抵抗的原因有:

1.患者的基因多态性:氯吡格雷吸收相关的ABCB1基因的变异及代谢相关的CYP2C19功能丢失[8]。

2.与他汀类药物相互作用:氯吡格雷是一种药物前体,需要在肝脏进行氧化、水解进而发挥抗血小板作用。主要通过CYP酶介导的代谢途径转化为活性代谢物发挥药效。而CYP酶主要由CYP3A4、CYP3A5、CYP2C19基因编码的。经CYP3A4代谢的他汀类药物可能会竞争性抑制氯吡格雷的活化,从而影响氯吡格雷抗血小板作用[8]。

3.药物剂量不足。氯吡格雷的标准给药方案是术前(>6h)予负荷剂量mg,术后75mgPd维持。对于症状严重的患者,血栓负荷增加,标准给药方案不能达到有效的抑制血小板作用,因此,对于这些患者增加氯吡格雷的剂量才能达到原有效果[9]。

4.患者病情的不同。急性非ST段抬高心肌梗死、不稳定型心绞痛患者[10]、肥胖患者伴有胰岛素抵抗[11]都会出现氯吡格雷抵抗。

5.其他原因:药物的依从性、女性、高龄等都有可能导致氯吡格雷抵抗。

普拉格雷

普拉格雷是血小板P2Y12ADP受体抑制剂,是一种口服、不可逆的噻吩并吡啶。由于普拉格雷的代谢不受基因型的影响[12],与标准剂量的氯吡格雷相比,普拉格雷抑制血小板聚集更迅速。(60mg的负荷量其活性代谢产物在30分钟达到峰值,两小时后出现抗血小板的最强功效)更广泛、更持续[13]。TRITON-TIMI38实验比较普拉格雷(负荷量60mg,随之10mg/天)和氯吡格雷(负荷量mg/天,随之75mg/天)与阿司匹林合用在接受PCI治疗的ST段抬高型心梗和非ST段抬高的急性冠脉综合症患者中,普拉格雷有更好的优势并减少了缺血事件的发生率。以心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中为主要终点,总治疗和随访时间为15个月。此研究结果表明,氯吡格雷组主要终点发生率为12.1%,普拉格雷组为9.9%(P<0.),普拉格雷终点发生率比氯吡格雷组降低19%[14]。出血是服用普拉格雷的主要不良反应,因此以下三种情况下不建议服用普拉格雷:年龄≥75岁,体重≤60kg及有脑卒中风险的患者[15-16]。

替格瑞洛

相比于氯吡格雷,替格瑞洛是一种直接的可逆的P2Y12受体的拮抗剂,具有突出的优势。包括快速起效,相对可逆的和有效而持续的抗血小板作用(该药物的生物利用度不受基因多态性的影响)[17-18]。

阿司匹林和氯吡格雷作为双重抗血小板药物是治疗冠心病的必须药物。然而,氯吡格雷是药物前体,需经过CYP同工酶的转化为活性代谢物,才能发挥抗血小板作用。而且氯吡格雷与ADP受体P2Y12的结合不可逆。替格瑞洛本身是活性形态,不需要经过肝脏转化作用,因此,疗效更稳定,起效更快,同时替格瑞洛与P2Y12的结合是可逆的,减少了出血的风险。替格瑞洛的临床获益被PLATO研究所证明。PLATO研究是将名接受PCI治疗的ST段抬高型心梗患者和非ST段抬高的急性冠脉综合症的患者随机分配到替格瑞洛组(负荷量mg,随之90mg,2次/日)和氯吡格雷患者(负荷量-mg,随之75mg1次/日)分别与阿司匹林合用。相对于氯吡格雷组,替格瑞洛组显著减低了接受治疗后1年的最后终点事件的发生,包括心血管死亡,心梗或是中风。在替格瑞洛与氯吡格雷的对比中,使用替格瑞洛瑞洛能明显降低心梗和心血管死亡,但两者对中风的发生没有影响[19]。PLATO研究显示,相对于其他噻吩并吡啶类药物,替格瑞洛是既可降低ACS患者病死率,又无大出血风险,改变了抗血小板药物伴随出血的固定思维。

坎格雷洛

坎格雷洛抗血小板聚集作用较强,因其可逆地拮抗P2Y12受体,对动脉血栓形成及血栓溶解后的血管再闭塞有预防作用[20]。坎格雷洛能够协同凝血酶抑制剂发挥作用[21]以及减少凝血酶诱导的血小板活化[22] 

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