来源：ChemicalBook
背景及概述
(R)-1-Boc-3-氨甲基哌啶中文别名：(R)-1-叔丁氧羰基-3-氨甲基哌啶，英文名称：(R)-1-BOC-3-(Aminomethyl)piperidine，CAS号：-23-4，分子式：C11H22N2O2，分子量：.，密度：1.g/cm3，沸点：.4CatmmHg是合成许多药物的重要中间体。以(R)-1-Boc-3-氨甲基哌啶为原料合成了系列检验点激酶1(CheckpointKinase1，CHK1)抑制剂，对治疗类风湿病具有一定的疗效；以该化合物为原料合成了系列治疗由MCH(Melanin-concentratinghormone)引起的相关疾病的药物，该类药物对治疗新陈代谢紊乱亦有一定效果；合成了含有1-N-Boc-4-甲氨甲基哌啶结构单元的G-蛋白偶联受体(G-proteincoupledreceptor,GPCR)激动剂，可用于治疗肥胖症和糖尿病；也利用(R)-1-Boc-3-氨甲基哌啶合成了系列调节新陈代谢、治疗心脏血管疾病的系列药物。
制备
以3-哌啶乙酸为原料，经酯化、还原、叔丁氧羰基保护、溴代、甲胺化五步反应，以72%的总收率合成了重要药物中间体1-Boc-3-氨甲基哌啶，再经手性拆分制备(R)-1-Boc-3-氨甲基哌啶[1]。其合成路线图如下：
图1(R)-1-Boc-3-氨甲基哌啶合成路线图
试剂和仪器
原料3-哌啶乙酸纯度为99%，其余化学试剂均为化学纯，未经任何处理。
德国Bruker公司BrukerAvanceMHz核磁共振仪，溶剂CDCl3，TMS为内标；美国安捷伦科学仪器厂AglientN质谱仪；日本Yanano公司YananoMP显微熔点测定仪，温度计未校正。
实验操作
3-哌啶乙酸乙酯的合成
反应瓶中加入1.29g(0.01mol)3-哌啶乙酸和50mL无水乙醇，控制反应体系温度至0℃，慢慢滴加3mL氯化亚砜，回流3h，薄层色谱检测反应进度，待反应结束。将反应液蒸干,然后加入50mL10%氢氧化钠水溶液，用三氯甲烷萃取三次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，无水乙醇重结晶得1.49g产物3-哌啶乙酸乙酯。收率95%。
3-哌啶乙醇的合成
反应瓶中加入mL四氢呋喃和1.2g(31.6mmol)四氢铝锂，反应温度控制在0℃左右，向反应体系中慢慢滴加3-哌啶乙酸乙酯/四氢呋喃溶液(将5.0g3-哌啶乙酸乙酯溶解于mL四氢呋喃中)。室温搅拌过夜。薄层色谱检测反应进度，待反应结束。慢慢滴加四氢呋喃/水=1:1(v/v)溶液，抽滤，旋干得到的产物以乙酸乙酯重结晶，得3.3g白色固体3-哌啶乙醇。收率90%。直接用于下一步反应。
1-N-Boc-3-哌啶乙醇的合成
反应瓶中加入2.0g(17.4mmol)3-哌啶乙醇和20mL乙酸乙酯及10mL四氢呋喃，将4.2g(19.3mmol)Boc酸酐加入至反应体系中，室温下搅拌6h。薄层色谱检测反应进度，待反应结束。将反应液旋蒸至干，向残留液中加入饱和氯化铵溶液，分出有机相，然后用饱和食盐水洗涤，干燥、抽滤，旋蒸至干得3.7g白色固体1-N-Boc-3-哌啶乙醇。
1-N-Boc-3-溴乙基哌啶的合成
反应瓶中加入1.0g(4.65mmol)1-N-Boc-3-哌啶乙醇和1.7g(5.12mmol)四溴化碳及20mL二氯甲烷，控制反应温度0℃左右，加入1.0g(3.82mmol)三苯基膦，室温下搅拌16h。薄层色谱检测反应进度，待反应结束。将反应液旋蒸至干，然后用石油醚洗涤、柱层析得1.3g淡黄色液体1-N-Boc-3-溴乙基哌啶。收率97%。
1-N-Boc-3-氨甲基哌啶的合成
冰水浴中，将9.0g(32.4mmol)1-N-Boc-3-溴乙基哌啶/无水乙醇溶液滴加至甲胺的无水乙醇溶液中，自然升温至室温，反应20h。薄层色谱检测反应进度，待反应结束。将反应液旋蒸至干，石油醚洗涤，得白色固体8.9g1-N-Boc-3-氨甲基哌啶。收率89%。
(R)-1-Boc-3-氨甲基哌啶的合成
经手性柱层析纯化制备目标化合物(R)-1-Boc-3-氨甲基哌啶。
结果与讨论
关于1-N-Boc-3-氨甲基哌啶的合成方法，已有相关的文献报道。以1-N-Boc-3-哌啶乙酸为原料，通过酯化、与甲胺成酰胺，然后利用红铝作为还原剂还原酰胺得到目标化合物。虽然红铝作为还原剂相对于四氢铝锂操作较为方便，但价格依然昂贵。最后在还原剂硼氢化钠或Pd/C存在条件下脱保护得到目标化合物。该方法对伯氨基进行保护的目的在于选择性控制单甲基化反应，但导致合成路线较长，影响总收率。此外，原料1-N-Boc-4-哌啶甲胺的合成仍需以3-哌啶乙酸为原料，Boc保护后经羧基还原、成磺酸酯、叠氮化、Pd/C还原得到。
文章设计的合成路线核心在于，以1-N-Boc-4-哌啶甲醇为关键中间体，通过溴代反应得到1-N-Boc-4-溴甲基哌啶，然后采用甲胺直接进行氨解，即可得到目标产物。反应路线短，操作简便，可用于规模化制备1-N-Boc-4-甲氨基甲基哌啶。而关键中间体1-N-Boc-4-哌啶甲醇则可以3-哌啶乙酸为原料，经酯化、还原再经(Boc)2O保护即可获得，文献已有报道。溴代反应参考文献方法合成，但在后处理过程中，通过反复试验，利用石油醚可溶解产品，而不溶解副产物三苯氧膦的特点，简化了产物粗品粘性较强，不易纯化的困难，方便规模化合成的操作。
在1-N-Boc-4-溴甲基哌啶的甲胺解反应中，首先参考文献的方法，以乙醚为溶剂。为了抑制甲胺挥发，控制较低温度条件下进行反应，但反应速度非常缓慢，并且收率较低。考虑到甲胺在乙醇中具有良好的溶解性能，并且可能存在的分子间氢键对甲胺分子具有一定的稳定化作用，笔者改用乙醇作为溶剂，得到了满意的结果。无需柱层析即可得到高纯度的目标产物，最终产物以氢溴酸盐的形式存在。核磁共振氢谱数据表明，8.99存在两个质子信号，为-NH2(CH3)+Br-与氮原子相连接的两个质子的信号。#
参考文献
[1]CollinsI，ReaderJC，MatthewsTP，etal．WO[P]．．