李之晗彭小凡翻译张丽娜校对
重要性年新型冠状病*肺炎（COVID-19）是否比病*性呼吸道感染有更高的缺血性脑卒中风险，这一点还未确定。
目的比较COVID-19与流感患者缺血性脑卒中的发病率。
设计、背景和研究对象这项回顾性队列研究在纽约市的2医院进行，纳入从年3月4日到年5月22日期间急诊科就诊或住院的成年患者。比较队列包括年1月1日至年5月31日急诊科就诊或住院的甲型/乙型流感的成年患者（包括中、重度流感季节）。
暴露用聚合酶链反应和实验室证实的甲型/乙型流感病*，通过鼻咽中的严重急性呼吸系统综合症冠状病*2的证据证实了COVID-19感染。
主要结局和方法固定的神经科医生对急性缺血性卒中原发性结局及其临床特征、机制和结局进行评估。使用logistic回归比较缺血性卒中在COVID-19患者的比例和流感患者的比例。
结果在名COVID-19急诊就诊或住院的患者中，有31名（1.6％;95％CI，1.1％-2.3％）患有急性缺血性卒中。卒中患者的中位年龄为69岁（四分位间距为66-78岁）；18名（58％）是男性。其中，卒中是8例患者（26％）入院的原因。相比之下，在名流感患者中，有3名流感患者（0.2％；95％CI，0.0％-0.6％）患有急性缺血性卒中。在对年龄，性别和种族进行调整之后，COVID-19感染的卒中可能性高于流感的发生率（优势比为7.6；95％CI为2.3-25.2）。该关联在敏感性分析中持续存在，并针对血管危险因素，病*症状和重症监护病房入院情况进行调整。
结论与关联在这项来自纽约市2医院的回顾性队列研究中，约有1.6％的COVID-19成人到急诊室就诊或住院时出现缺血性卒中，与流感患者相比，卒中发生率更高。需要进一步的研究来证实这些发现并研究可能与COVID-19相关的血栓形成机制。
关键点
问题年新型冠状病*肺炎（COVID-19）患者与流感患者发生急性缺血性脑卒中的风险孰高孰低？
发现在这项队列研究中，名急诊就诊或住院治疗的COVID-19患者与例因流感而急诊就诊或住院的患者相比，缺血性卒中的风险升高。
意义COVID-19患者出现急性缺血性卒中的风险更高。
年新型冠状病*COVID-19）影响全球超过万人，造成44万人死亡。虽然，COVID-19是一种呼吸系统疾病，但研究表明它可能导致高凝状态和血栓并发症。最近来自中国、法国和纽约的研究提出了COVID-19可能增加缺血性脑卒中风险的可能性。然而，这些研究缺乏合适的对照组。为了评估COVID-19是否比病*性呼吸道感染导致的缺血性卒中发生率更高，我们比较了COVID-19患者和流感患者（一种已知的卒中危险因素）发生急性缺血性卒中的可能性。
方法
设计
我们在纽约的2家医院进行了一项回顾性队列研究，分别是一所教学护理中医院。一部分研究人群包括18岁或以上的患者，他们通过聚合酶链反应确认鼻咽中存在严重急性呼吸综合征冠状病*2型（SARS-CoV-2），并在年3月4日至年5月22日期间进行了急诊科（ED）就诊或住院治疗。同时，我们确定了年1月1日至年5月31日医院ED就诊或住院的经实验室证明为甲型/乙型流感的成人患者，同时，我们从康奈尔急性卒中学术登记处（CAESAR）获得了可用数据用来确定流感队列中的缺血性卒中患者。流感作为缺血性卒中的一个危险因素，它是一种常见的病*性呼吸道疾病，因此COVID-19和流感之间的比较使我们能够评估COVID-19是否与缺血性卒中的高风险相关，并高于病*性呼吸道疾病缺血性卒中发生的风险。至年中，-年流感强度严重，-和-流感强度中等。使用WeillCornellMedicineArchitectureforResearchComputing建立的临床数据电子采集自动化系统来识别COVID-19和流感患者。WeillCornellMedicine机构审查委员会批准了这项研究，且没有要求知情同意，因为这项研究的风险很小，没有弃权书就不能实际进行。
测量
我们使用人工抽象和自动化电子数据采集信息，包括COVID-19和流感患者的人口统计信息，血管危险因素，某些症状（如，咳嗽、发热、呼吸困难/缺氧等病*综合征的症状）、疾病的严重程度（即患者是否被送入重症监护室、接受机械通气或俯卧位）、实验室值、影像学研究、用药、住院死亡率以及出院处置。主要结局是急性缺血性卒中。我们通过识别所有在急诊就诊或住院期间接受过脑计算机断层扫描（CT）或脑磁共振成像（MRI）或具有国际疾病分类、第10次修订、临床修改（ICD-10-CM）诊断为脑血管病（I60-I69）的所有患者进行缺血性卒中筛查。确诊可能患有缺血性卒中的患者，然后由2名委员会认证的主治神经科医生（血管神经学或神经危重病护理）对其病历进行独立审查，以确定急性缺血性卒中的最终诊断。通过第三位神经学家的独立审查解决分歧。急性缺血性脑卒中的诊断需要CT或MRI证实。在确诊的缺血性脑卒中病例中，病因机制由2名神经科医生根据org急性脑卒中治疗标准的试验和未确定来源的脑卒中分类进行独立判断（第三名医生解决分歧）。在流感队列中，通过合并来自CAESAR的数据来确定缺血性卒中。脑卒中的诊断方法及病因分型以前在CAESAR发表过并与前面描述COVID-19队列的方法相同；缺血性卒中的确定是基于两个队列的临床和影像学数据。神经科医生还在诊断卒中时将美国国立卫生研究院卒中量表的数据制成表格，该量表的范围为0至42，得分越高表示卒中越严重。
分析
我们使用具有精确置信区间的描述性统计来描述研究人群的特征，并计算急性缺血性卒中患者的比例。采用χ2检验或Wilcoxon秩和检验对未调整的对比进行比较。为了比较COVID-19和流感队列之间缺血性卒卒中险的初步分析，logistic回归模型根据年龄、性别和种族进行了调整。医院的电子病历中提取出来的。
我们进行了几次敏感性分析。首先，我们将COVID-19和流感队列限定为入院的患者。第二，由于医院流感患者的相关数据，我们仅在学术四级护理中心评估了COVID-19和流感患者的缺血性卒卒中险。第三，我们进一步调整了主要的多变量logistic回归模型以确定目前存在的血管危险因素的总数，包括高血压、高脂血症、糖尿病、冠状动脉疾病、心房颤动、慢性阻塞性肺疾病、慢性肾脏疾病以及病态肥胖症（定义为体重指数[以千克为单位的体重除以身高的平方米]≥35）。第四，除了人口统计学和血管危险因素的数量外，我们进一步调整了重症监护病房（ICU）入院的logistic回归模型。
此外，在研究期间，我们机构关于检测COVID-19的*策发生了变化。最初，我们的研究所只对有病*性呼吸综合征症状的患者进行COVID-19检测，如发烧、咳嗽和呼吸困难。基于检测材料的可用性、*府卫生组织的指导以及对更广泛的临床表现的认识，我们的机构于年4月4日开始对医院就诊的患者进行检测，而不管症状如何。我们在3个互补敏感性分析中探讨了这些测试实践的效果。首先，我们将COVID-19和流感队列限定为出现病*性呼吸道疾病症状的患者；因此，这项分析侧重于有症状感染COVID-19和流感的患者。第二，我们将COVID-19和流感队列限定为出现病*性呼吸道疾病症状并住院的患者。第三，我们将COVID-19患者的队列限定为在年4月4日之后进行过急诊就诊或住院治疗的患者，此时，所有进行急诊就诊或住院治疗的患者都要接受COVID-19感染测试，而不管他们提出的异议。医院或急诊室检测COVID-19阳性的所有患者中发生缺血性卒中的风险，而不考虑其症状。
我们用0.05的α误差来定义统计显著性。使用Stata（15.1版；StataCorp）进行统计分析。
结果
COVID-19队列
从年3月4日到年5月2日，医院共有人急诊就诊或住院的COVID-19患者。这包括名在我们的学术四级护理中心发现的COVID-19患者和医院鉴定出的名COVID-19患者。年龄中位数为64岁（四分位间距[IQR]，51-76岁），人（57%）为男性，血管并发症很常见（表1）。最常见的主诉是呼吸困难/缺氧（例（71%），咳嗽，IMD7.3OLF问题（7月20日）（例（68%）和发热（例（67%）。有例严重COVID-19感染的患者（17%）需要机械通气。
在例COVID-19患者中，31例（1.6%；95%CI，1.1%-2.3%）患有急性缺血性卒中。在例COVID-19患者中，31例（1.8%；95%CI，1.3%-2.6%）为急性缺血性卒中；急诊就诊并治疗和出院的患者均无急性缺血性卒中。在例有病*性呼吸道疾病症状的急诊就诊和住院的COVID-19患者中，27例（1.5%；95%CI，1.0%-2.2%）患有急性缺血性卒中，而在例不考虑症状的普查检测阳性的患者中，19例（1.9%；95%CI，1.2%-3.0%）患有急性缺血性卒中。从COVID-19症状出现到卒中诊断的平均持续时间为16天（IQR，5-28天）（图）。急性缺血性脑卒中患者的平均年龄为69岁（IQR，66-78岁）。
有8名患者（26%）出现卒中症状，23名患者（74%）在住院期间发生急性缺血性卒中。在严重COVID-19感染并接受机械通气的患者中，超过1/3的发生缺血性卒中（11[35%）。美国国立卫生研究院卒中量表得分中位数为16（IQR，6-23）（表2）。被诊断为急性缺血性卒中的患者年龄明显偏大，平均而言，比无缺血性卒中的患者有更多的卒中危险因素、更高的实验室炎症指标和更多的危重病。缺血性卒中患者中最年轻的年龄为51岁。缺血性卒中患者血浆D-二聚体的中位数初始值为1.μg/mL（IQR，0.-5.；换算为纳摩尔每升，乘以5.），而无缺血性卒中患者的初始血浆D-二聚体值为0.μg/mL（IQR，0.-1.）（P=0.01）。急性缺血性脑卒中患者中，静脉溶栓3例（10%），机械血栓取出术2例（7%）。COVID-19伴缺血性卒中患者的住院死亡率为32%，而COVID-19无缺血性卒中患者的住院死亡率为14%（P=0.）。
流感队列
我们确定了在年1月1日至年5月31日期间在我们的四级学术护理中心感染流感的例急诊就诊或住院患者。他们的年龄中位数为62岁（IQR，42-78岁），人（45%）为男性，血管并发症很常见（表3）。名患者（96%）出现病*性呼吸道疾病症状，包括咳嗽（例（80%），发热例（56%），呼吸困难/缺氧（例（37%）。48例（3%）严重流感患者需要机械通气。在例流感患者中，3例（0.2%；95%CI，0.0%-0.6%）发生急性缺血性卒中（2例为心源性，1例为隐源性）。
COVID-19队列和流感队列的比较
与例COVID-19患者相比，例流感患者平均年龄较轻，多为女性，患有高血压、糖尿病、冠状动脉疾病、慢性肾脏疾病或心房颤动较低，患有高脂血症几率较高。流感患者也很少送入ICU或接受机械通气，并且D-二聚体和血沉值较低。
在未经调整的分析中，COVID-19患者比流感患者更容易发生急性缺血性卒中（优势比[OR]，8.1；95%CI，2.5-26.6）。在调整年龄、性别和种族后，我们的结果是相似的（OR，7.6；95%CI，2.3-25.2）。通过多项敏感性分析，COVID-19与急性缺血性卒中之间的关联性持续存在，相关关联的大小在4.0到9.3之间（表4）。还包括一个根据血管危险因素的数量和ICU的入院情况进行调整的敏感性分析。（OR，4.6；95%CI，1.4-15.7）。
讨论
在纽约市的2医院中，例急诊入院或住院的感染COVID-19的患者，急性缺血性卒中的发生率高于急诊或住院的流感感染患者。我们的结果在多个敏感性分析中是一致的，包括根据血管危险因素数量和ICU入院状态（疾病严重程度的替代物）进行调整的分析。此外，我们发现患有COVID-19感染的缺血性卒中患者比没有经历过缺血性卒中的COVID-19感染的患者更容易死亡。
我们对COVID-19感染患者神经系统并发症的理解是有限的。在武汉市例COVID-19感染住院患者中，3%有卒中。在法国接受MRI的13名COVID-19感染患者中，23%有缺血性卒中。最近，研究人员发现，在纽约市名接受COVID-19治疗的患者中，0.9%发生了缺血性卒中。在这项研究中，因COVID-19感染而急诊就诊或住院的名患者，其中1.6%患者诊断出缺血性卒中。在本研究中，COVID-19住院患者的缺血性卒中发生率为1.8%，与武汉队列研究观察到的相似，但高于纽约市Yaghi等人的研究观察到的结果。卒中率的差异可以由几个因素解释。首先，确定卒中的方法在不同的研究中有所不同，因此一些缺血性卒中患者可能被遗漏。第二，许多患有COVID-19感染的住院患者病情严重，这使得获取脑部图像具有挑战性，有时甚至不能获得；因此，获得脑部成像的能力可能因机构而异。第三，这些人群中患者的人口构成各不相同，数据显示，有色人种似乎更容易患上严重疾病。
这一系统性调查增加了我们关于COVID-19患者急性缺血性卒中的特点、机制和短期预后的认识。我们发现大多数缺血性卒中发生在有典型卒中因素的老年组和有色人种。我们还注意到初始血浆D-二聚体水平在缺血性卒中患者中比非缺血性卒中的患者高出近3倍。住院患者卒中约占所有卒中的四分之三，超过三分之一发生在接受机械通气治疗的患者中。
我们的研究结果表明，感染COVID-19的患者比感染流感的患者患缺血性卒中的风险更大。这一发现有几种可能的解释。首先，已经证实，包括流感在内的急性病*感染是增加缺血性卒中和其他动脉血栓性事件（如心肌梗死）的短期风险的触发因素。相关机制包括炎症、血栓前凝血病和内皮损伤。COVID-19感染尤其与伴有凝血障碍的剧烈炎症，D-二聚体水平的升高和抗磷脂抗体的存在有关，这可能解释了这些患者血栓形成的高发率。第二，感染COVID-19的患者更容易发生医疗并发症，如房性心律失常、心肌梗死、心力衰竭、心肌炎和静脉血栓形成，所有这些都可能导致缺血性卒中。此外，COVID-19感染通常比流感感染导致更严重的呼吸综合征，这种更严重的疾病可能在一定程度上解释了COVID-19患者卒中发生率更高的原因，尤其是它与心血管和凝血系统的关系。第三，基线卒中危险因素，如高血压、糖尿病和冠心病，在COVID-19患者队列中比在流感患者中更常见；然而，即使调整血管危险因素的数量，我们发现COVID-19的缺血性卒卒中险高于流感患者。COVID-19特有的这些和其他未被确认的因素在缺血性卒中的过度风险中扮演一个角色，而这个风险超出了在其他病*感染观察到的风险，这需要进一步的研究。另外，观察到的差异可能反映了在COVID-19感染与流感感染检测方面，疾病的入院阈值，以及这2种病*患者在临床卒中诊断和影像学实践方面的差异。
限制
我们的研究有几个局限性。首先，我们可能低估了COVID-19感染住院患者中缺血性卒中的真实发病率，因为这些患者有时太不稳定而无法进行脑部成像。此外，一些未确诊的COVID-19和卒医院之前已经死亡。相反，最近纽约市COVID-19的激增可能会影响到急诊室就诊或住院治疗的门槛，因此在我们的队列中，因COVID-19寻求急救的患者比过去几年因流感而寻求急救的患者病情更严重。因此，COVID-19增加的卒卒中险可能反映出潜在疾病的严重程度。第二，尽管住院患者的敏感性分析结果与初步分析一致，但我们无法解释因COVID-19或流感急诊就诊治疗并出院，然后因缺血性卒中而在不同机构住院的患者。第三，我们的研究涉及20家医院，因此我们的研究结果可能无法推广到其他情况。特别是，我们无法估计感染SARS-CoV-2的患者中缺血性卒中的发病率，并将其与普通人群进行比较。第四，COVID-19和流感的检测标准可能不同，这可能会对估计的组内卒中发生率产生影响。此外，在研究期间，根据检测材料的可用性、*府卫生组织的指导以及对更广泛的临床表现的认知，我们机构对COVID-19的检测标准发生了变化。
结论
有急性缺血性卒中的急诊就诊和住院的COVID-19患者比例高于急诊就诊和住院的流感患者。这些发现提示临床医生应警惕COVID-19患者的急性缺血性卒中症状和体征，以便在可能的情况下实施时间相关的干预措施，如溶栓和血栓取出术，以减轻长期残疾的负担。同时，进一步阐明COVID-19患者的血栓形成机制可能会产生更好的预防血栓并发症（如缺血性卒中）的策略。
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